中国肺腺癌人群中，表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者占比高达48.4%。EGFR抑制剂的应用开启了肺癌靶向治疗时代，随着表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）药物的更新换代，患者的生存期越来越长。FLAURA研究结果表明，奥希替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中位总生存时间（OS）达到38.6个月。EGFR突变的患者，在活得更久的同时，我们也会考虑到如何让他们活得更好。
骨相关事件（SREs）是指在恶性肿瘤骨转移或骨病患者中，由于疾病进展带来的一系列骨并发症总和，包括病理性骨折、骨放疗、骨手术及脊髓压迫。尽管接受EGFR-TKI治疗的NSCLC患者生存得到了很好的改善，但骨转移患者骨相关事件仍然高发，SRE的发生严重降低患者生活质量，影响原发疾病的治疗，对患者生存造成严重的不利影响。
一、EGFR突变肺癌骨转移患者需要重视SRE管理
1.1 EGFR突变患者骨转移发生率较高
NSCLC通常存在分子突变驱动，常见突变有EGFR+、KRAS+、ALK+。一项回顾性分析纳入荷兰癌症注册中心收集的2013例IV期非鳞NSCLC患者，根据分子亚型将患者分为4组：EGFR+组、ALK+组、KRAS+组及三阴性组，评估患者的分子亚型和转移器官的相关性。
结果表明，非鳞NSCLC患者最常见（发生率≥20%）的转移器官分别是骨（N=1320；33.8%）、胸膜（N=469；23.5%）、肺（N=460；23.1%）和脑（N=438；22.0%）。
其中，EGFR+患者的骨转移发生率最高，为53.8%，显著高于无敏感突变人群的31.5%，尤其是L858R突变人群骨转移发生率高达60%以上（图1）。
图1 不同基因突变的非鳞NSCLC患者骨转移发生率比较（左图：不同分子亚型的非鳞NSCLC患者骨转移发生率；右图：不同EGFR亚型非鳞NSCLC患者骨转移发生率）
1.2 骨转移影响EGFR-TKIs治疗患者的生存，且发生SRE后生存更差
靶向治疗已成为EGFR突变NSCLC患者的标准一线治疗。为探究骨转移是否会影响EGFR+非小细胞肺癌患者的生存和预后，一项纳入604例一线使用EGFR-TKI治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者的回顾性研究结果表明，接受EGFR-TKI治疗的患者中，骨转移组患者的无进展生存时间（PFS）显著低于无骨转移组（11.7个月 vs 14.0个月，HR=0.73，P=0.00013）；骨转移组患者OS也显著降低（32.8个月 vs 46.1个月，HR=0.54，P<0.0001）。同时，发生SRE的患者相较于未发生SRE的患者OS更差（33.5个月 vs 26.1个月，HR=1.84，P=0.005）。
图2 骨转移组和无骨转移组患者生存（无进展生存期 PFS）
图2 骨转移组和无骨转移组患者生存（总生存期 OS）
二、TKI药物联合双膦酸盐可降低EGFR+骨转移患者的SRE风险，提高PFS
一项回顾性研究共计纳入205例EGFR+ M1b期骨转移NSCLC患者，以期评估骨保护剂能否增强EGFR-TKI对于伴骨转移EGFR敏感突变患者的疗效，本研究最终对196例患者进行了有效性分析。患者分为EGFR-TKIs单独治疗组（n=91）和EGFR-TKIs联合双膦酸盐治疗组（n=105），两组患者基线水平相当。
结果显示，与单独使用EGFR-TKI药物的患者相比，联合双膦酸盐的患者SRE发生率更低（SRE发生率39.4% vs 29.7%）（图3），且联合治疗组患者PFS更高（中位PFS为11.6个月 vs 9.3个月，HR=0.68，P=0.009）（图4）。
图3 EGFR-TKI单独治疗组和EGFR-TKI+双膦酸盐联合治疗组的SRE发生率
图4 EGFR-TKI单独治疗组和EGFR-TKI+双膦酸盐联合治疗组PFS
三、地舒单抗在预防SRE发生方面优于唑来膦酸，且更能延长肺癌患者OS
244研究是一项国际多中心、随机、双盲双模拟、对照的Ⅲ期研究，共纳入1779例实体瘤（除乳腺癌和前列腺癌以外）及多发性骨髓瘤的成年患者。
244研究设计：患者按1:1随机接受地舒单抗（120mg皮下注射，每4周一次）或唑来膦酸（4mg静脉注射，每4周一次）
实体瘤亚组（n=1597）分析结果表明，地舒单抗较唑来膦酸可显著延迟患者首次SRE发生时间并降低SRE累积发生率（首次SRE时间21.4个月 vs 15.4个月；HR=0.81，P=0.017。累积SRE发生次数328次 vs 374次；RR=0.85，P=0.048）。
2012年一项发表在J Thorac Oncol的研究对244研究中811例肺癌骨转移患者（地舒单抗组411例，唑来膦酸组400例）进行亚组分析。地舒单抗较唑来膦酸显著延长肺癌骨转移患者的中位OS（8.9个月 vs 7.7个月，P=0.01）（图5）。
图5 肺癌亚组患者OS
对于NSCLC患者，地舒单抗组（n=350）中位OS较唑来膦酸组（n=352）延长1.5个月（9.5个月 vs 8.0个月，P=0.01）；肺腺癌患者中，地舒单抗组（n=189）较唑来膦酸组（n=211）中位OS延长1.4个月（9.6个月 vs 8.2个月，P=0.075）。
图6 NSCLC患者和肺腺癌患者OS
专家点评
围绕EGFR突变肺癌骨转移患者的骨保护治疗，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授给出了如下点评。
EGFR突变非小细胞肺癌在我国肺腺癌患者中占比近50%。各类EGFR-TKI获批用于临床后，大大改善了EGFR敏感突变阳性患者的治疗结局。但正因为EGFR-TKI在肿瘤控制中取得了较好的临床疗效，我们更应该重视肿瘤患者骨转移灶的治疗和对SRE的预防，以提高患者的长期生活质量。
接受EGFR-TKI治疗的患者，骨转移仍是不良的预后因素，伴骨转移的患者PFS和OS显著降低。SRE的发生不仅严重影响患者生活质量，也影响患者生存，接受EGFR-TKI治疗的患者，发生骨相关事件后OS仍然很差。
地舒单抗（安加维）是核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的全人源化单克隆抗体，可特异性结合RANKL以抑制破骨细胞的成熟和功能，减少骨转移引起的骨破坏。地舒单抗较唑来膦酸显著延缓首次SRE的发生，并降低SREs的发生频次。此外，244研究肺癌亚组分析显示地舒单抗组较唑来膦酸组可显著延长肺癌骨转移患者中位OS。
多项真实世界研究验证了地舒单抗联合EGFR-TKI的可行性及安全性，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐肺癌患者骨转移诊断后即应开始骨改良药物治疗，且整个病程持续应用。2021中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌指南对孤立性骨转移的处理，推荐使用地舒单抗（I级推荐，2B）。对于EGFR突变肺癌骨转移患者，在积极治疗原发肿瘤的同时尽早启动骨保护治疗，规范应用靶向药物控制肿瘤进展，是延长生存、改善生活质量的关键。以上是周彩存教授围绕这一临床问题给出的专家意见。
